T02-E02. ¿Cómo se aprueban las vacunas?
Ensayos clínicos, seguimiento y placebos
¿Por qué hablamos de ensayos clínicos?
- Son la herramienta que usan los fabricantes de vacunas y las agencias públicas de salud para determinar si una vacuna es efectiva y segura.
- Es importante conocer el proceso
- Vamos a ver si es posible afirmar que las vacunas son seguras. Dado que la mayoría de las vacunas que llegan a los países de LAC son de USA, nos vamos a concentrar en ese mercado. El proceso de Europa es muy parecido.
Proceso de aprobación
La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) juega un papel crucial en varias etapas para garantizar la seguridad y eficacia de las vacunas antes de que lleguen al público:
Evaluar los datos de pruebas no humanas
La FDA evalúa los datos de pruebas de laboratorio y otras pruebas no humanas presentados por las empresas/investigadores a través de una solicitud de fármaco nuevo en investigación.
Examinan la calidad del producto, la seguridad y la tecnología de fabricación para determinar si las pruebas en humanos son seguras y factibles.
Supervisar los ensayos clínicos
La FDA supervisa el diseño y la implementación de los ensayos clínicos a través de protocolos que reflejan su experiencia.
Supervisan las tres fases de las pruebas en humanos (Fase 1: seguridad, Fase 2: dosis y respuesta inmunitaria, Fase 3: eficacia y seguridad) garantizando una conducta adecuada y un tratamiento ético de los participantes.
Revisar las solicitudes de licencia
- Después de la Fase 3, las empresas presentan a la FDA solicitudes de licencia de productos biológicos (BLA). La FDA analiza todos los datos para garantizar que la vacuna cumpla con estrictos estándares de seguridad, eficacia y pureza antes de otorgar una licencia para uso público.
Garantizar la seguridad y eficacia de las vacunas
- Incluso después de la aprobación, la FDA continúa monitoreando la seguridad y eficacia de las vacunas a través de sistemas de vigilancia e informes posteriores a la comercialización, manteniendo la vigilancia de la salud pública.
El proceso de aprobación de vacunas para que salgan al mercado lo componen cuatro etapas (FDA y Center for Biologics Evaluation and Research 2020).
Fase Preclínica
El primer obstáculo que debe superar una nueva vacuna es la “fase preclínica”, en la que el producto se somete a una multitud de experimentos en laboratorio y con animales. Un experimento de laboratorio es un experimento realizado con equipos especializados fuera de un organismo vivo (por ejemplo, en un tubo de ensayo o placa de Petri). Se les denomina in vitro.
Fase Clínica:
¿Qué es un ensayo Clínico?
Un ensayo clínico es un estudio de investigación con sujetos humanos (a diferencia de los estudios en animales). La palabra “ensayo” indica condiciones artificiales (deliberadas) diseñadas específicamente para el propósito del estudio (a diferencia de los estudios que no interfieren en la vida diaria de los sujetos). La palabra “clínico” implica que el estudio involucra algún tipo de intervención (por ejemplo, la vacunación de los sujetos), a diferencia de los estudios observacionales que solo recopilan y analizan información ya generada.
Fase 1
El siguiente paso en el desarrollo de una vacuna es un ensayo clínico de fase 1. En este ensayo, un pequeño grupo de personas (normalmente unas pocas docenas) reciben la vacuna para determinar cómo responde su cuerpo. El objetivo es asegurarse de que la vacuna es segura para los humanos, incluso si ha demostrado ser segura en animales.
Fase 2
El ensayo clínico de fase 2 se realiza en un grupo más amplio (normalmente varios cientos de personas). En este ensayo, se evalúa la eficacia de la vacuna en su población objetivo (por ejemplo, adultos mayores de 65 años o pacientes diabéticos menores de 18). También se examinan los efectos de variar la dosis y el momento de la administración de la vacuna en la eficacia y la seguridad. Generalmente, los estudios en esta etapa se hacen primero en adultos y después se hace en niños. Sin embargo, este orden no siempre se cumple.
Si una persona que participa en un ensayo clínico experimenta un efecto secundario grave o inmediato después de recibir la vacuna, no es descabellado pensar que muy probablemente la vacuna haya sido la causa. Sin embargo, si el efecto secundario es menos grave o se presenta días o semanas después, es más difícil atribuir esto al producto administrado. No hay tiempos de seguimiento específicos y queda a discreción de los investigadores la inclusión o exclusión de efectos secundarios reportados.
Fase 3
Los ensayos clínicos de fase 3 se realizan en un grupo aún mayor (varios miles o incluso decenas de miles de personas). Estos ensayos están diseñados para evaluar y validar la eficacia de la vacuna, para compararla con los tratamientos existentes (si los hay) y para recopilar información que permita utilizar la vacuna de forma segura.
Ensayo Controlado Aleatorio (ECA)
En un ensayo clínico aleatorio (ECA), los participantes se dividen en dos grupos: el grupo de prueba, que recibe el compuesto nuevo, y el grupo de control, que recibe un placebo o un compuesto existente. Los participantes se asignan al azar a los dos grupos para asegurarse de que sean similares en todos los aspectos importantes (edad, sexo, ubicación, etc.).
Después se siguen por un periodo de tiempo determinado y las diferencias que surgen entre los dos grupos, en teoría, deben ser atribuidas al tratamiento administrado (menos la tasa de fondo), dado que en todo lo demás, los grupos son lo más similares posible.
Los ECA son el “estándar de oro” para las pruebas de medicamentos, vacunas y otros productos médicos antes de su comercialización. La asignación aleatoria de los participantes a los grupos de prueba y control, y el uso de un método de cegamiento, ayudan a garantizar que los resultados del ensayo sean precisos y confiables.
Tasa de fondo
- Cuando a los sujetos del grupo de control se les administra un placebo, una sustancia inerte que no se sabe que cause fiebre alta, se asume que la incidencia de fiebre alta registrada para el grupo de control representa la tasa de fondo (o tasa basal) del fenómeno.
- La tasa de fondo es el número de sujetos que experimentarían fiebre alta de forma natural, independientemente de cualquier intervención del ensayo. Podríamos decir que el fenómeno, en este caso la fiebre alta, es aleatorio.
- Entonces, si el grupo de tratamiento presenta una tasa de fiebre alta significativamente mayor a la del grupo de control (tasa de fondo), esa diferencia de fiebre se le puede atribuir al tratamiento.
- Un ECA en el que el grupo de control recibe un placebo inerte está diseñado para responder a la pregunta crucial de ¿Cuántos eventos adversos causa la nueva vacuna? Por supuesto, debemos tener en cuenta que los resultados de los ensayos no son más que una buena estimación.
Grupo de control
Es la parte de los participantes del estudio, que no van a recibir el tratamiento sino un placebo.
Placebo
En teoría, el grupo de control debería recibir un placebo completamente inerte para asegurar que la diferencia entre el grupo tratamiento y el de control es solamente el medicamento o la vacuna.
Si ya existe un tratamiento probado, puede ser poco ético evitar que los participantes del grupo de control lo reciban. Por ejemplo, en ensayos de nuevos medicamentos para el cáncer, se considera poco ético dar un placebo al grupo de control en lugar de un medicamento existente para su enfermedad. En este escenario, entonces, el grupo de control recibiría el tratamiento aprobado actualmente en lugar de un placebo, para que su salud no se deteriore.
Sólo en el caso en el que un medicamento (o la vacuna) sea completamente nuevo, es decir, que no tenga un equivalente aprobado en el mercado, el grupo de control debe recibir un compuesto inerte (placebo) que no afecte los parámetros medidos en el ensayo (ICH Technical Group 2000, 13; WHO 2013, 12-13).
A estos medicamentos que se dan en lugar de un verdadero placebo, es decir una solución salina inerte, también se les llama “placebo alternativo”, o aun “placebo”. Y eso es un problema porque a menos que se lea la letra chica del so estudios clínicos, es difícil saber cuándo se utilizó un verdadero placebo y cuándo no.
No hay parámetros y regulaciones claras para la creación y administración de placebos. Básicamente, en un placebo puede ir casi que cualquier cosa, pues esta práctica de los fabricantes de medicamentos de realizar estudios “controlados con placebo” sin ningún placebo es completamente legal. El gobierno no regula lo que se incluye en lo que las compañías farmacéuticas deciden llamar “placebo” (Golomb et al. 2010). La práctica es llamar a cualquier cosa placebo o usar el término “placebo alternativo” como si existieran varios tipos de placebo (Jacobson, Ovsyannikova, y Poland 2009). Es evidente que, si un placebo va desde una solución salina inerte hasta un compuesto con todos los ingredientes de un medicamento o vacuna, podemos afirmar que en la industria un placebo es literalmente cualquier cosa.
Todos sabemos que eso no es así. Un placebo es una solución que no afecta en ninguna medida a los sujetos. Debe ser un compuesto tan inerte, tan puro y tan neutro como sea posible.
El problema ético del placebo en las vacunas
La posición ética del grupo de control en estudios de medicamentos se ha expendido al mundo de las vacunas, que son, por definición un producto diferente. Es decir, en los grupos de control de estudios de seguridad de vacunas, otras vacunas ya existentes se usan de manera preventiva (no como tratamiento para una afección existente) y se administran a individuos sanos.
La Organización Mundial de Salud (OMS) y otras instituciones consideran que al grupo de control en el estudio de vacunas no se le puede dar un placebo y “privar de tratamiento” (WHO 2013, 15):
- “El uso de placebos es claramente inaceptable cuando existe una vacuna efectiva (o parcialmente efectiva) y segura, y está actualmente accesible en el sistema de salud pública del país en el que se planea el ensayo; y el riesgo para los participantes de no recibir la vacuna actual no se puede mitigar adecuadamente.”
- “El uso de placebos es claramente aceptable cuando no existe una vacuna efectiva y la vacuna en consideración tiene la intención de beneficiar a la población en la que se probará la vacuna.”
Recordemos que en un ECA de una medicina contra una enfermedad, se le da al control un tratamiento actual porque el riesgo de no ser tratado es super alto. Es decir, su salud se puede deteriorar rápidamente en la duración del estudio si solo recibe placebo. Pero en el caso de las vacunas esto no debería aplicar por tres grandes diferencias:
- El control es un grupo de personas sanas, que perfectamente puede ser notificado al final del estudio si hizo parte del control, va a recibir un placebo y no va a ser protegido contra al antígeno en forma de vacuna. Esto no es un atentado a su salud como si lo es dejar a un diabético sin su insulina. Si al final del estudio el participante quiere, se puede vacunar y listo.
- Los grupos de control en los estudios de vacunas fueron, y son, seguidos por muy corto tiempo, a diferencia de los grupos de control de medicamentos (para los cuales si hay responsabilidad financiera en la industria farmacéutica). Por esto, el riesgo para la salud del primer grupo, que es el riesgo de contagiarse del antígeno que está siendo estudiado, es muy bajo.
Esto hace que las medicinas y las vacunas no tengan el mismo dilema ético, y por lo tanto no imposibilita en nada a los investigadores a dar un verdadero placebo al grupo de control de las vacunas.
Soluciones al problema ético
Tres brazos
Para determinar la verdadera tasa de eventos adversos de una vacuna de nueva generación, se debe realizar un ensayo de tres brazos, combinando los dos métodos descritos anteriormente. En este tipo de ensayo, los sujetos se asignarían aleatoriamente a tres grupos, uno de prueba y dos de control: el grupo de prueba recibiría la vacuna de nueva generación, el primer grupo de control recibiría la vacuna actual y el segundo grupo de control recibiría un placebo inerte.
Solo Placebo
Si el ECA se hace correctamente, tratamiento y placebo inerte, después de todo el estudio se les debe decir a los participantes en cuál grupo estaban porque ellos deben tener la oportunidad de vacunarse o no.
Tiempo de seguimiento
Seguimiento en otros medicamentos
Todos los medicamentos autorizados por la FDA se someten a ensayos clínicos doblemente ciegos de larga duración, durante los cuales la tasa de reacciones adversas en el grupo que recibe el medicamento bajo revisión se compara con la tasa de reacciones adversas en un grupo que recibe un placebo inerte, como una píldora de azúcar o una inyección de solución salina (Informed Consent Action Network (ICAN) 2017) o tratamiento alternativo como vimos antes. Por ejemplo:
- Los ensayos pre-autorización de Enbrel siguieron a los sujetos hasta por 80 meses y los controles recibieron una inyección de solución salina (Center for Biologics Evaluation and Research 1998).
- Los ensayos pre-autorización de Lipitor duraron una mediana de 4,8 años y los controles recibieron una píldora de azúcar (Center for Biologics Evaluation and Research 1996).
- Los ensayos pre-autorización de Botox duraron una mediana de 51 semanas y los controles recibieron una inyección de solución salina (Center for Biologics Evaluation and Research 1989).
Y aun con estos estudios a largo plazo, los medicamentos a menudo se retiran del mercado.
Seguimiento en las vacunas
A diferencia de esas medicinas, las vacunas no están obligadas a someterse a ensayos clínicos controlados con placebo inerte doble-ciego de largo plazo para evaluar su seguridad. De hecho, ni uno solo de los ensayos clínicos de las vacunas administradas a bebés y niños pequeños tuvo un grupo de control que recibiera un placebo inerte. Además, la mayoría de las vacunas pediátricas actualmente en el mercado han sido aprobadas sobre la base de estudios con períodos de seguimiento inadecuados, de solo unos días o semanas.
Por ejemplo, de las dos vacunas contra la hepatitis B autorizadas por la FDA para inyección en bebés de un día de vida, RECOMBIVAX HB® de Merck, se aprobó después de ECAs que sólo solicitaron información sobre reacciones adversas durante cinco días después de la vacunación (Center for Biologics Evaluation and Research y Merck & Co, Inc 2019). ENGERIX-B, de GlaxoSmithKline, se aprobó después de ensayos que solicitaron información sobre reacciones adversas durante sólo cuatro días después de la vacunación (Center for Biologics Evaluation and Research 2023).
De manera similar, las vacunas HiB, PedvaxHIB y HIBERIX, vendidas por estas mismas farmacéuticas se aprobaron sobre la base de ensayos que solicitaron información sobre reacciones adversas durante tres y cuatro días, respectivamente, después de la vacunación (Center for Biologics Evaluation and Research y Merck Sharp & Dohme Corp Mon, 11/07/2022 - 15:54; Center for Biologics Evaluation and Research Thu, 12/21/2023 - 15:17). La vacuna de polio individual se autorizó después de un período de seguimiento de solo 48 horas (Center for Biologics Evaluation and Research y Sanofi Pasteur Limited 2022).
Estos datos los pueden encontrar en Las fichas técnicas o folleto/prospecto (insert en inglés) de cada una de las vacunas que ha sido licenciada en USA por la FDA. En la sección 6 de todas (o la gran mayoría) de las fichas técnicas de cada vacuna, se reportan los efectos adversos y el tiempo de seguimiento (FDA Fri, 12/01/2023 - 15:56).
Esta tabla contiene el tiempo de seguimiento de las vacunas recibidas durante los primeros dos meses de vida en la agenda de USA. Fue recopilada por la fundación Informed Consent Action Network (ICAN) en una carta oficial dirigida a al departamento de salud y servicios humanos (HHS) de USA (Informed Consent Action Network (ICAN) 2018, 19-20).1
1 Citas originales
115 https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM110114.pdf (emphasis added)
116 https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM224503.pdf (emphasis added)
117 https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/downloads/child/0-18yrs-child-combined-schedule.pdf
118 https://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm110114.pdf
119 https://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm224503.pdf
120 https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM109841.pdf
121 https://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm253652.pdf
122 https://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm179530.pdf
123 https://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm124514.pdf
124 https://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm103037.pdf
125 https://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm133479.pd
Dado que el seguimiento es tan corto ¿Por qué no se les da un placebo puro y después de los 7 días se les da la vacuna corriente? Esto haría los resultados del estudio mucho más limpio, sin ningún costo o riesgo para los sujetos dado que no necesitan el producto y la corta duración del seguimiento.
Otras fallas en el diseño
Comparación de tasas entre vacuna vieja y vacuna nueva: La tasa de un ECA no se puede comparar con la tasa de ningún otro estudio. La tasa del grupo de control en el estudio nuevo no es comparable con la tasa del grupo de tratamiento de la vacuna original. No son poblaciones demográficamente iguales y los diseños de muestra no son iguales. Sin embargo, al administrar una vacuna antigua en el lugar del placebo, esto es lo que están haciendo.
Vacuna contra “X” al control y vacuna contra “Y” al tratamiento: La práctica de administrar una vacuna al grupo de control que no es contra la enfermedad que se esté estudiando (ej. Hib), y otra vacuna al de tratamiento (Hep B) y llamar a la primera “placebo” es una tergiversación deliberada del término. Pero lo hacen. En lugar de administrar un placebo verdadero, le ponen una vacuna cualquiera (que no tiene nada que ver con la que estén estudiando) al grupo de control.
Vacuna contra “Z” para todos los grupos! Aunque se esté estudiando vacuna “Y”. Esto se llama ensuciar los datos de todo sujetos del estudio, y es la práctica de administrar tanto al grupo de tratamiento como al grupo de control una tercera vacuna, no la que esta siendo estudiada sino otra, es un oscurecimiento deliberado de los datos desde el comienzo. En este caso, aún si se le da placebo al grupo de control, no es solo placebo. Es placebo + algo mas, lo cual va en contra de la lógica de los ECA y la existencia del placebo. Lo mismo va para el grupo de tratamiento, debería ser sólo tratamiento, no tratamiento + tercera vacuna no relacionada.
Conclusión
Independientemente de si cree que esta metodología de ensayo es ética, su consecuencia sigue siendo la misma: La verdadera tasa de eventos adversos de las vacunas infantiles rutinarias es prácticamente desconocida; por lo tanto, no hay base científica para afirmar que son seguras. Lo más adecuado es implementar un ECA de tres brazos.